Forskere i USA har brukt CRISPR til å slå av et nøkkelgen i resistente lungekreftceller. Resultatet: Celler som hadde mistet responsen på cellegift, ble følsomme igjen. Funnene er publisert 14. november i Molecular Therapy Oncology.

Gjennombruddet: slår av NRF2 og gjenåpner for cellegift

Ved ChristianaCare Gene Editing Institute har forskere målrettet NRF2 – en «hovedkontrollør» for cellers stressrespons. Når NRF2 blir overaktivt, kan kreftceller overleve cellegift. Teamet fokuserte på mutasjonen R34G i NRF2 og brukte CRISPR/Cas9 til å slå av genet i lungekreftceller.

Det gjorde cellene igjen følsomme for vanlige cellegiftmedisiner som karboplatin og paklitaksel.

«Dette arbeidet bringer en transformerende endring i hvordan vi tenker på behandling av resistente kreftformer,» sier Eric Kmiec, leder for Gene Editing Institute og seniorforskeren bak studien. «I stedet for å utvikle helt nye medikamenter, bruker vi genredigering til å gjøre eksisterende medisiner effektive igjen.»

Levering med nanopartikler – og presise treff

I dyreforsøk leverte forskerne CRISPR-systemet med lipid-nanopartikler (LNP) – en ikke-viral metode som ga høy effektivitet og begrenset risiko for utilsiktede endringer. Sekvensering viste svært presise redigeringer rettet mot det muterte NRF2-genet, med svært få utilsiktede modifikasjoner andre steder i genomet.

«Kraften i denne CRISPR-terapien ligger i presisjonen. Det er som en pil som treffer bare blink,» forklarer Kelly Banas, hovedforfatter av studien og assisterende forskningsdirektør ved Gene Editing Institute. «Dette nivået av spesifisitet med minimale uventede genomiske bivirkninger gir reelt håp for kreftpasientene som en dag kan motta denne behandlingen.»

20–40 prosent redigering ga effekt

Et sentralt funn var at det var nok å redigere 20–40 prosent av tumorcellene for å forbedre cellegiftresponsen og redusere tumorstørrelsen. Klinisk er dette viktig, fordi det ofte er umulig å endre hver eneste kreftcelle i en svulst.

• Mål: Mutasjonen R34G i NRF2
• Verktøy: CRISPR/Cas9
• Behandling gjenopplivet: Karboplatin og paklitaksel
• Krefttype i fokus: Plateepitelkarsinom i lungen – en raskt voksende form for ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
• Andel av lungekreft: 20–30 prosent
• Omfang i USA: Over 190 000 amerikanere forventes å få lungekreftdiagnose i 2025
• Mulig rekkevidde: Resistens knyttet til NRF2 ses også i lever-, spiserørs- og hode-hals-kreft

Fra laboratorium til klinikk

Forskergruppen har studert NRF2 og terapiresistens i over ti år. Resultatene var konsistente både i laboratorietester med humane lungekreftcellelinjer og i dyremodeller designet for å speile ekte tumoratferd. Neste steg er å gå videre mot kliniske studier på mennesker.

«Vi har sett overbevisende bevis på hvert stadium av forskningen,» sier Banas. «Det er et sterkt grunnlag for å ta neste skritt mot kliniske studier. Vi er håpefulle om at dette i kliniske studier og videre vil tillate cellegift å forbedre resultatene for pasientene og kunne gjøre at de forblir friskere gjennom hele behandlingsregimet.»

Et mulig paradigmeskifte

Tilnærmingen peker mot et paradigmeskifte i kreftbehandling: I stedet for å jakte på nye legemidler kan genredigering gjenopplive effekten av velprøvde cellegifter. For pasienter som møter veggen av behandlingsresistens, kan dette åpne nye dører.

Implikasjonene kan strekke seg utover lungekreft, ettersom NRF2-overaktivitet er involvert i resistens i flere solide svulster, inkludert lever, spiserør og hode–hals.

Veien videre: Studien, publisert 14. november i Molecular Therapy Oncology, gir et robust grunnlag for å forfølge kliniske studier. Forskerne ved ChristianaCare Gene Editing Institute uttrykker forsiktig optimisme om at CRISPR kan gjøre eksisterende cellegift effektiv igjen hos utvalgte pasientgrupper.

Kilder: ScienceDaily, ChristianaCare Gene Editing Institute, Molecular Therapy Oncology, The AI Journal, Mirage News